从AI设计到真实分子：高通量DNA合成正在成为AI for Science时代的关键基础设施

高通量高精度基因片段与超长Oligo Pool，加速AI蛋白设计规模化验证

AI正在以前所未有的速度改变蛋白质设计。随着生成式模型、结构预测和序列设计技术不断进步，研究人员可以快速产生数千乃至更多具有全新折叠结构、结合能力或特定功能的候选蛋白序列。

但AI生成的是数字序列。要真正进入药物发现和生命科学研究，这些数字设计最终仍需要被制造成DNA、表达为蛋白质，并经过实验验证。随着计算端的设计能力快速提升，传统“逐条设计—逐条构建—逐条验证”的实验模式正在成为新的瓶颈。

“ AI时代真正需要的，不只是更快的设计能力，还需要与之匹配的规模化分子制造和实验验证能力。“Design → Build → Test → Learn”，其中“Build”正在成为连接AI与真实分子世界的关键一环。

图1.AI for Science的Design-Build-Test-Learn闭环

传统柱式寡核苷酸合成技术经过数十年发展，工艺成熟，仍然是许多常规DNA合成场景的重要技术路线。但其基本逻辑是以单个反应柱或有限数量反应位点完成独立序列合成，即使通过96、384乃至更高密度格式提升并行度，当需求扩展到数千、数万甚至百万条不同序列时，试剂消耗、单位序列成本、交付周期和自动化规模都会迅速成为限制。 因此，AI for Science时代对DNA合成提出了新的要求：不是单纯追求“能不能合成”，而是要在大规模并行条件下，同时实现高通量、低成本、快速和高精度。微阵列/芯片式DNA合成通过反应微型化和高密度并行，为这种规模化DNA制造提供了新的技术基础。

Baker团队最新研究：当蛋白质设计进入规模化，实验验证必须同步提速

2026年8月20日，华盛顿大学生物化学系与蛋白质设计研究所David Baker团队在Nature Communications 发表研究论文《Accelerating protein design by scaling experimental characterization》，直指当前AI蛋白质设计领域的核心矛盾：蛋白设计的进步已经显著快于传统蛋白生化实验流程，实验验证正在成为限制设计迭代速度的关键瓶颈。

为解决这一问题，团队推出了两套模块化且易于普及的高通量流程：SAPP和DMX。两套流程分别从“提高实验验证速度”和“进一步降低DNA输入成本”切入，将蛋白设计从计算端更高效地推向规模化实验验证。

对于AI蛋白设计而言，DNA不再只是“合成一个基因”的试剂，而是需要以标准化、高通量形式持续供给整个实验验证平台。当筛选规模从几十个候选扩大到数百、数千个候选时，传统逐条订购和逐条处理的基因合成模式会显著拉长周期并推高成本。高通量基因片段合成的价值，是把“一个基因一个订单”的制造逻辑，转变为“数百至数千个设计并行制造”的平台化逻辑。

迪赢生物基于高通量DNA芯片合成平台，持续推进芯片合成、基因组装、纠错和自动化流程的一体化。面向科研与工业客户，可提供高通量基因片段合成服务：目前单张芯片24小时内可并行完成最高576个基因的自动化合成、拼接与纠错，片段克隆正确率超过80%，兼顾规模化通量、交付速度与序列准确性。未来即将扩展至单张芯片24小时内可并行完成最高2304个基因。

图2.基于芯片法DNA合成的高通量基因组装

SAPP把蛋白表达和表征速度提升之后，一个更底层的问题随之暴露：如果仍然按照逐条基因片段的方式采购DNA，筛选规模越大，DNA成本就越明显。为此，团队开发了DMX流程，用成本更低的Oligo Pool作为大规模DNA输入，再通过条形码和长读长测序完成克隆身份解析，将混合文库重新映射为经过序列验证的阵列化克隆。

图3. DMX完整实验流程【1】

为什么AI抗体设计需要超长Oligo Pool？

DMX的意义不只是提出了一套新的克隆解码方法，更重要的是说明：当AI设计进入千级、万级甚至更大规模后，Oligo Pool正在成为极具价值的DNA输入形式。相比逐条柱式合成，芯片法可以在极小反应尺度上同时制造海量不同序列，使单位序列成本随着通量提升显著下降。对于AI抗体设计而言，除了“通量”和“成本”，单条Oligo的长度正变得同样关键。

传统抗体文库往往聚焦于CDR3或少数位点的随机化和定向突变，较短的Oligo Pool已经能够承载这类局部变异。但AI抗体设计正在从“局部突变”走向“完整序列设计”：模型开始同时优化CDR、Framework以及整个VHH/VH/VL可变结构域。此时，实验端需要尽可能完整地保留模型输出的序列组合，而不是先把一个设计拆成多个短片段，再重新组装。

一个完整抗体可变结构域通常约为350–400nt。2025年发表于 Nucleic Acids Research 的抗体文库研究也明确指出，现有短Oligo Pool在覆盖完整抗体可变结构域和同时保持千至百万级文库复杂度时存在明显限制；当单条Oligo长度不足时，完整可变区必须被拆分成多个片段再进行组装[3]。 对于少量序列，多片段组装并不是难题；但当AI一次生成数千、数万甚至更多不同抗体设计时，额外的PCR与组装步骤会带来更复杂的流程，并增加嵌合、错误重组、扩增偏倚和文库均一性下降的风险。更关键的是，片段之间一旦发生错误配对，就可能破坏原本由AI设计好的CDR–Framework组合，使“数字设计”与最终获得的“真实分子”不再一一对应。

当Oligo Pool长度进入350–400nt级别，其意义就不再只是“少拼一次”。对于许多VHH/VH/VL设计，更长的Oligo已经进入可以直接覆盖或接近覆盖完整可变结构域的长度区间，使AI产生的完整设计更有机会以“一条设计对应一条Oligo”的形式进入实验。对于更长的scFv、Fab等抗体形式，仍然需要组装，但超长Oligo可以显著减少组成一个完整设计所需的片段数量，从而降低大规模文库构建的复杂度。

因此，对AI抗体发现而言，超长Oligo Pool并不是简单的“长度升级”，而是在大规模完整可变区设计场景下，将AI序列空间直接转化为物理文库的关键能力。短Oligo Pool更适合“制造局部突变”，超长Oligo Pool才能更充分地“制造AI设计”。

 图4.迪赢微阵列芯片法超高通量DNA合成平台

迪赢生物自主研发的超高通量DNA合成平台采用微阵列芯片实现大规模并行核酸制造。目前平台可提供最长360nt的定制化Oligo Pool，单张芯片最高可合成435万条不同序列。对于AI抗体设计，360nt已经进入完整可变结构域的关键长度区间，可显著减少短Pool必须依赖的多片段拆分与组装；结合百万级序列通量，使大规模AI抗体设计能够以更少拆分、更低单位序列成本和更高通量进入真实实验。

从柱式逐条合成到芯片并行制造：AI时代需要新的DNA供给方式

柱式DNA合成并不会消失。对于少量序列、较高单条产量以及许多成熟应用，它仍然具有不可替代的价值。真正发生变化的是需求规模：AI把生物学研发从“设计少数候选”推向“探索巨大序列空间”，DNA制造也必须从逐条生产走向高密度、并行化和平台化。

 

对AI for Science而言，这个变化尤其重要。AI模型可以不断扩大设计空间，但如果后端只能一次验证几十个候选，大量计算能力就无法有效转化为实验数据。只有当DNA合成、表达、筛选和数据分析同时实现规模化，AI才能形成真正高效的闭环。

“ AI负责探索序列空间，高通量DNA合成负责把数字序列制造成真实分子。 算力决定“能设计多少”，分子制造能力越来越决定“能验证多少”。

从数字序列到真实分子，高通量DNA合成正在成为AI时代不可或缺的基础设施

过去，DNA合成更多被视为生命科学研究中的一种上游试剂或技术服务；而在AI驱动的研发范式中，它正在承担新的角色。蛋白质设计、抗体发现、酶工程、调控元件设计等模型产生的是海量数字序列，高通量DNA合成则负责把这些数字信息批量转化为可表达、可筛选、可验证的真实分子。

Baker团队的SAPP与DMX说明了一个清晰的趋势：当计算设计能力被快速释放，实验端必须同时解决通量、速度和成本问题；而当蛋白表达和表征流程被加速之后，DNA制造又会成为新的关键环节。

从高通量高精度基因片段，到超长、超高通量Oligo Pool，下一代DNA合成技术正在推动“Design-Build-Test-Learn”闭环进一步提速，未来，真正决定AI for Science效率的，不只是模型有多强，还包括我们能否以足够低的成本、足够高的通量和足够快的速度，把AI产生的数字设计制造出来，并转化为高质量实验数据。

参考文献：

[1] Qian J, Milles LF, Wicky BIM, et al. Accelerating protein design by scaling experimental characterization. Nature Communications. 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-76740-9. Nature Communications

[2] Li J, et al. Automated high-throughput DNA synthesis and assembly. Synthetic and Systems Biotechnology. 2024. PubMed

[3] Zhang Z, D'Hondt S, Van der Kant R, et al. A versatile platform for combinatorial antibody library cloning and NGS-based quality control with high accuracy. Nucleic Acids Research. 2025;53(19):gkaf1001. DOI: 10.1093/nar/gkaf1001.